TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT

            Di postingan sebelummya sudah sering dibahas mengenai sintesis total. Pada postingan kali ini saya akan membahas mengenai sintesis total dari senyawa bahan alam (Sintesis Nakiterpiosin).

Bagan 1. C-nor-D-homosteroid dan dua antagonis Hedgehog pertama dalam uji klinis

Sintesis Nakiterpiosin

Strategi sintetis ini melibatkan konstruksi konvergen cincin cyclopentanone pusat dengan reaksi kopling karbonil dan reaksi siklisasi foto-Nazarov. Komponen penggandengan elektrofilik (51) disintesis oleh reaksi Diels-Alder intramolekuler dan komponen penggandengan nukleofilik 52 oleh reaksi mukaiyama aldol vinylogous [35]. Struktur nakiterpiosin pada awalnya ditugaskan sebagai 49 oleh Uemura berdasarkan eksperimen NMR [9]. Bingung dengan inkonsistensi stereokimia C-20 dari 49 dengan cyclopamine (3) dan veratramine (4), pertama-tama dimulai menyelidiki stereokimia nakiterpiosin relatif. Studi model ini menunjukkan adanya kekeliruan potensial dari pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25 [32]. Selanjutnya dianggap biogenesis atom halogen nakiterpiosin untuk merasionalisasi stereokimia C-6 dan C-20 . Kami membayangkan bahwa atom klorin C-21 nakiterpiosin dapat dikenalkan dengan klorinasi radikal, dan atom bromin C-6 oleh bromoetheri fi kasi (seperti ditunjukkan pada 50) untuk menghasilkan penyimpanan konfigurasi C-20 dan anti C-5, 6 stereokimia bromohidrin. Secara keseluruhan, pertimbangan ini mendorong kami untuk mengusulkan 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang benar, yang kemudian dikonfirmasikan melalui sintesis total 49 dan 1

Diagram 2.3 Revisi struktural dan analisis biosintesis nakiterpiosin

Skema 2.4 Sintesis komponen kopling elektrofilik 51

Sintesis komponen kopling elektrofilik (51) dimulai dengan asilasi Friedel-Craft dari furan dengan suksinat anhidrida. Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb (53). Pengurangan Noyori dengan modifikasi Xiao kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6, memberikan 54. Reaksi Grignard kemudian memberi enone (55). Reaksi Diels-Alder intramolekul selanjutnya dilanjutkan dengan kontrol stereokimia yang baik untuk memberikan produk ekso secara eksklusif. Kelompok hidroksil C-6 sterik yang padat kemudian diaktifkan dengan kelompok aril sulfonat yang tidak biasa dan memiliki elektron 56. Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 dihidroksilasi sebelum dilakukan pengenalan atom bromin (57). Penghapusan kelompok acetonide diikuti oleh pembelahan diol menghasilkan bis-hemiacetal. Pengurangan selektif dari kelompok hemiacetal yang kurang tersentuh memberi 58. Sisa hemiacetal yang tersisa terlindungi, dan keton diubah menjadi enol tri flam, sehingga menyimpulkan sintesis komponen kopling elektrofilik 51. Sintesis komponen penggandengan nukleofilik (52) dimulai dengan pengurangan 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic acid, dan diikuti dengan reaksi Horner-Wadsworth-Emmons dari aldehida yang sesuai, dan pengurangan 1,2 enoate yang dihasilkan mampu  59 (Skema 2.5). Epoxidation Sharpless digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, memberikan epoksida 60 dengan 92%.

Skema 2.5 Sintesis komponen kopling nukleofilik 52

Skema 2.6 Penyelesaian sintesis nakiterpiosin (1)

Setelah perlindungan kelompok hidroksil, penataan ulang tipe pinasol menggunakan Yamamoto Katalis diikuti oleh reaksi mukaiyama aldol vinylogous yang diberikan 61 tanpa erosi yang signifikan dari kemurnian enansiomer. Dengan kerangka karbon rantai samping yang lengkap, kami selanjutnya berusaha mengatur konfigurasi anti-anti-trans. Sterokimia C-25 dapat dibuat dengan hidrogenasi yang diarahkan atau pengurangan konjugasi. Stereokimia C-22 dibalikkan dengan pengurangan keton C-22 untuk memenuhi konfigurasi anti-anti-trans yang dibutuhkan. Proteksi selanjutnya dari gugus hidroksil memberi 62. Untuk mengenalkan kelompok permata-diklorometil, kami secara selektif mencampuri alkohol utama, mengoksidasinya menjadi aldehid, dan mengklornya dengan Cl2 / P (OPh). Bromida 63 kemudian diberi stannylated untuk menyediakan komponen penggandengan nukleofilik 52. Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (1), pertama-tama kami terdeproteksi 52 dan kemudian digabungkan ke 51 di bawah kondisi karbonil yang telah dijelaskan sebelumnya (Skema 2.6). Fotolisis dari 64 mudah memberikan produk perumusan yang diinginkan. Selanjutnya deproteksi hemiacetal menyimpulkan sintesis 1. Kami juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensintesis nakiterpiosinon (2) dan 6,20,25-epi-nakiterpiosin (49).