Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Topik kali ini saya akan membahas mengenai sintesis total pada mitomycin.  Sebelum kita melihat dan mempelajari sintesis total pada mitomycin ada lebih baiknya kita mengetahui apa mitomycin itu.

1. MITOMYCIN

Mitomycin adalah kemoterapetik antibiotik turunan Aziridine yang merupakan hasil isolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomycin C (MMC) adalah agen kemoterapi yang umum yang menghambat pertumbuhan sel. Ia juga dikenal untuk mengurangi proliferasi fibroblast, sebuah elemen penting dalam pengembangan jaringan parut. Mitomycin C merupakan penyambung silang DNA yang kuat karena pada dasarnya DNA adalah salah satu target molekul utama bagi banyak dari obat-obat kemoterapi dan pada dasarnya dipandang sebagai target non-spesifik dari agen sitotoksik. Mitomycin, kelas antibiotik adalah antibiotik spektrum luas dan berbeda dengan orang lain membentuk hubungan kovalen dengan DNA dan fungsi sebagai agen alkylating bioreductive dalam ketiadaan oksigen. Mereka diisolasi dari kultur kaldu dari (treptomyces caespitosus. struktur inti adalah konfigurasi dari kuinon, sebuah aziridine dan bagian karbamat sekitar inti 1,2-indole pirol. Mekanisme kerja melibatkan silang dari dua untai komplementer DNA dan keterikatan obat untuk untai tunggal untuk alkilasi. pengurangan dari bagian kuinon membuat obat alkylator kuat dan aktivasi asam mempertimbangkan lingkungan asam sekitar sel tumor, mitomycin adalah mekanisme kedua yang mengaktifkan itu sebagai alkylater. Hal ini juga mendalilkan untuk membentuk spesies oksidatif reaktif selain alkilasi.

a. Adapun struktur dari berbagai macam mitomycin

2. MEKANISME REAKSI SINTESIS MITOMYCIN

Mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati :

Dari gambar diatas, pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

3. PEMBENTUKAN SENYAWA INTERMEDIET AROMATIK

Tahap 1 : TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Tahap 2 : mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

Tahap 3 : Tahap ini melalui 3 step : menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

tahap 4 : Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

Tahap 5 : Tahap ini melalui 2 step : terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

selanjutnya :

Tahap 6 :

Tahap 7 : Digunakan Zn sebagai reduktor.

Tahap 8 : BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut.

Tahap 9 : Pembentukkan epoksida dari dioksan

Tahap 10 : Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

 4. PEMBENTUKAN CINCIN MEDIUM

Mekanisme Pembentukan Cincin Medium

Step 1  : Terjadi reaksi substitusi – OMe dalam suasana asam

Step 2  : LAH sebagai reduktor akan mereduksi CN menjadi NH₂

Step 3  : Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol mengubah suasan menjadi asam (mengasamkan).

Step 4 dan 5  : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

5. SIKLISASI TRANSANNULAR

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Sumber :

Mao Y.; Varoglu M.; Sherman D.H. (April 1999). "Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces Iavendulae NRRL 2564.". Chemistry and Biology 6 (4): 251–263.

http://haiyulfadhli.blogspot.co.id/2015/03/anikanker.html

http://kmbbkp.blogspot.co.id/

https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/mitomycin-c

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt